Churg-Strauss

Definizione

La sindrome di Churg-Strauss (CSS) e una vasculite sistemica che interessa i piccoli vasi del polmone, dei nervi periferici, della cute e, meno frequentemente, il cuore ed il tratto gastrointestinale. La malattia e caratteristicamente associata con una sindrome allergica, tipo asma, rinite, sinusite ed inoltre con eosinofilia ematica e tissutale e con lesioni granulomatose e necrotizzanti extravascolari.La CSS di solito si manifesta tra i 14 e i 75 anni di eta, con una eta media di 50 anni; occasionalmente puo essere vista in bambini di eta inferiore ai 4 anni. Non vi sono grandi differenze di incidenza tra i due sessi, benche alcuni studi riportino una lieve predominanza nei maschi (Abril A, Calamia KT, Cohen MD. The Churg Strauss Syndrome (Allergic Granulomatous Angiitis): Review and Update. Semin Arthritis Rheum. 2003; 33:106-114).

Segni e sintomi

Il quadro clinico della CSS si sviluppa caratteristicamente in tre fasi parzialmente sovrapposte benche possano non seguire necessariamente quest’ordine. E comune una fase prodromica caratterizzata da asma allergico ad esordio in eta adulta che puo precedere la vasculite in media dai 3 agli 8 anni e fino anche a 30 anni. Un intervallo breve tra l’insorgenza dell’asma e la vasculite e associato con una cattiva prognosi. La rinite allergica, presente nel 70% dei casi, e un altro aspetto di questa prima fase; possono esserci anche sinusite e poliposi nasale.I sintomi dell’asma sono inizialmente lievi ma diventano progressivamente ingravescenti e possono divenire resistenti alla terapia. Piu del 77% dei pazienti necessita di steroidi per il controllo dell’asma, mentre all’incirca la meta di esse sperimentera un miglioramento dell’asma fino anche ad una drammatica guarigione, poco prima che inizi la fase vasculitica (Abril A, Calamia KT, Cohen MD. The Churg Strauss Syndrome (Allergic Granulomatous Angiitis): Review and Update. Semin Arthritis Rheum. 2003; 33:106-114).La seconda fase della malattia e caratterizzata dall’insorgenza di eosinofilia ematica e tissutale con sindrome di Loffler, polmonite eosinofila cronica o gastroenterite eosinofila. Il paziente puo presentare anche sintomi costituzionali come perdita di peso e febbre.La conta degli eosinofili e di solito superiore al 10% della conta leucocitaria differenziale o > 1500/mm3.Gli infiltrati eosinofili polmonari si rilevano nel 38-77% dei pazienti e si dispongono piu frequentemente alla periferia dei campi polmonari e sono di solito irregolari, asimmetrici e occasionalmente nodulari con aspetto alveolare senza distribuzione lobare o segmentale. Possono essere presenti in piu della meta dei pazienti durante questa fase della malattia. Un versamento pleurico non e insolito (25-50%) ma e raramente presente al momento della diagnosi.La gastroenterite eosinofila si presenta con dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, e puo causare sanguinamento.La malattia eosinofila infiltrante puo andare in remissione e ricorrere a distanza di anni, prima della comparsa della vasculite sistemica (Lhote F, Cohen P, Guillevin L. Polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis and Churg-Strauss syndrome. Lupus. 1998; 7:238-258).Nella terza fase compaiono segni e sintomi di una vasculite sistemica.I pazienti spesso accusano sintomi costituzionali come perdita di peso, febbre e malessere prima che si renda evidente clinicamente uno specifico coinvolgimento d’organo.Una poliartralgia migrante ed anche una franca sinovite possono manifestarsi durante la malattia in piu del 20% dei pazienti. Le mialgie sono altresi comuni.Il coinvolgimento neurologico e frequente nella CSS (50-75%) ed e tipicamente una mononeurite multipla. I pazienti si presentano con astenia improvvisa, tipica caduta del piede o del polso, con anche deficit sensitivo nel territorio di distribuzione di uno o piu nervi periferici. Una neuropatia periferica diffusa si rileva di frequente. Un coinvolgimento del sistema nervoso centrale e invece meno comune ma e presente tuttavia nel 25% di tutti i casi con interessamento neurologico. I sintomi ed il quadro clinico sono dovuti di solito ad infarto o emorragia cerebrale. Manifestazioni neurologiche meno comuni comprendono radicolopatie, interessamento dei nervi cranici, neurite ottica ischemica.Il coinvolgimento gastrointestinale puo portare a dolore addominale con gastroenterite ma anche progredire in addome acuto, formazione di masse nei quadranti inferiori, colecistite, emorragia e perforazione intestinale. La maggior parte dei pazienti con CSS ad interessamento intestinale sono sintomatici.Porpora palpabile, petecchie e noduli sottocutanei sono presenti nel 40% dei casi e possono essere la prima manifestazione della CSS.Il coinvolgimento cardiaco e piu spesso presente come insufficienza cardiaca causata da miocardite e puo essere associato a pericardite e/o ipertensione. L’ischemia miocardia, la pericardite costrittiva, la cardiomiopatia restrittiva e le aritmie sono riportate con frequenza minore.Gli infiltrati polmonari, migranti o transitori, si rilevano alla radiografia del torace dal 37 al 77% dei pazienti. Si possono rilevare noduli polmonari e, a differenza della granulomatosi di Wegener, raramente sono cavitari. Emorragie polmonari ed emottisi, secondari a capillarite polmonare, sono complicanze rare della CSS ma gravi per la vita. I versamenti pleurici, nel 29% dei casi, tendono ad essere modesti e associati a pleurite. Le caratteristiche del liquido pleurico non sono state studiate sistematicamente, ma un articolo riporta >50% di eosinofili, la presenza di fattore reumatoide e un pH acido.Un coinvolgimento renale, in forma di glomerulonefrite segmentarla necrotizzante, e presente nel 16-49% dei pazienti. L’interessamento renale nella CSS e generalmente lieve e un ematuria e proteinuria microscopiche sono per lo piu riscontrate incidentalmente.Sono state riportate manifestazioni otologiche come drenaggio auricolare ricorrente, mastoidite e diminuzione dell’udito che rispondono rapidamente agli steroidi.Alcuni autori menzionano una fase post-vasculitica della CSS caratterizzata da persistenza di asma e rinite (Abril A, Calamia KT, Cohen MD. The Churg Strauss Syndrome (Allergic Granulomatous Angiitis): Review and Update. Semin Arthritis Rheum. 2003; 33:106-114).

Storia naturale

Prima dell’utilizzo dei corticosteroidi, il tasso di mortalita della CSS era attorno al 50% nei tre mesi seguenti alla diagnosi di vasculite.Dopo l’introduzione degli steroidi il tasso di sopravvivenza e salito al 90% a un anno, 62-75% a 5 anni e il 58% dei pazienti sperimenta una remissione prolungata senza recidiva. La risposta ai corticosteroidi e spesso drammatica; i sintomi allergici e l’eosinofilia regrediscono rapidamente e si ottiene una remissione della vasculite nella maggior parte dei casi. Il tasso di recidiva e del 26% potendo intervenire sia durante i primi tre mesi che molto piu tardi nel corso della malattia. I fattori che definiscono una cattiva prognosi ed un’elevata mortalita nei pazienti con CSS includono malattia renale, coinvolgimento gastrointestinale (perforazioni, emorragie, pancreatine), cardiomiopatia, coinvolgimento del sistema nervoso centrale, perdita di peso superiore al 10% del peso corporeo ed eta > 50 anni. Il coinvolgimento cardiaco e la principale causa di morte, rendendo conto del 50% di tutti i decessi; a seguire, le piu comuni sono l’infarto mesenterico e l’interessamento del sistema nervoso centrale. I decessi direttamente collegati all’attivita della malattia rappresentano approssimativamente il 40% di quelli osservati.Benche la maggior parte delle manifestazioni della CSS siano reversibili con la terapia, l’insulto ischemico dei nervi puo essere permanente e causare una significativa morbidita e disabilita funzionale.Molti pazienti affetti da CSS necessitano di terapia cronica con corticosteroidi per il controllo dell’asma (Abril A, Calamia KT, Cohen MD. The Churg Strauss Syndrome (Allergic Granulomatous Angiitis): Review and Update. Semin Arthritis Rheum. 2003; 33:106-114).

Eziologia

La causa della CSS e sconosciuta. Alcuni studi suggeriscono un effetto patogenetico diretto dell’infiltrazione degli eosinofili nei vari tessuti. Tale accumulo potrebbe essere il risultato di una risposta allergica verso un allergene sconosciuto.E stato dimostrato che il rilascio dai granuli degli eosinofili di proteine cationiche produce un danno tissutale. Gli eosinofili hanno la capacita di secernere citochine, compresa l’interleuchina 1 e 5, e possono agire come cellule presentanti l’antigene in associazione con le molecole del complesso di isto-compatibilita di classe II.Gli eosinofili rilasciano chemochine per gli altri granulociti, ed e stata descritta, e potrebbe avere un ruolo nella pato-fisiologia della CSS, l’infiltrazione e la degranulazione dei neutrofili.Il ruolo patogenetico degli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) e stato postulato in diverse sindromi vasculitiche ma il loro preciso ruolo nella CSS e nelle altre forme di vasculite sistemica resta da stabilire con certezza (Abril A, Calamia KT, Cohen MD. The Churg Strauss Syndrome (Allergic Granulomatous Angiitis): Review and Update. Semin Arthritis Rheum. 2003; 33:106-114).

Diagnosi

La diagnosi di CSS e posta sulla base degli aspetti clinici e patologici.I pazienti sono di solito adulti, con una storia di asma presente da diversi anni. In aggiunta alla storia di asma, rinite allergica ed eosinofilia, la comparsa di una malattia sistemica caratterizzata da mononeurite multipla, infiltrati polmonari, cardiomiopatia e dolori o crampi ai polpacci dovrebbe indirizzare il medico a considerare la diagnosi di CSS (Lhote F, Cohen P, Guillevin L. Polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis and Churg-Strauss syndrome. Lupus. 1998; 7:238-258).I criteri di classificazione per la CSS dell’American College of Rheumatology 1990 sono:- asma; – eosinofilia (conta totale > 1500/mm3);- mononeuropatia multipla o polineuropatia; – infiltrati polmonari migratori o transitori alla radiografia; – alterazioni dei seni paranasali quali sinusite acuta o cronica oppure aspetti radiografici di sinusite; – accumulo di eosinofili in sedi extravascolari alla biopsia comprendente un’arteria, un’arteriola o una venula.L’associazione di eosinofilia ed asma in un paziente con vasculite ha una sensibilita del 90% ed una specificita del 99% per la CSS (Abril A, Calamia KT, Cohen MD. The Churg Strauss Syndrome (Allergic Granulomatous Angiitis): Review and Update. Semin Arthritis Rheum. 2003; 33:106-114). I rilievi laboratoristici comprendono aumento della velocita di eritreo-sedimentazione (VES) e di altri reagenti di fase acuta, anemia; l’eosinofilia e costante e il picco medio della conta e 12.9 x 109/L (con un intervallo tra 1.5 e 29 x 109/L). L’occasionale assenza di eosinofilia puo essere spiegata dal precedente trattamento dell’asma con steroidi. Aumento delle IgE si osserva nel 75% dei pazienti.La CSS e strettamente associata agli ANCA che sono presenti nel 70% dei pazienti, prevalentemente anti-MPO ANCA.L’angiografia addominale e renale e di solito normale.Quando possibile la diagnosi dovrebbe essere supportata dalla biopsia di uno dei tessuti coinvolti.Le due lesioni essenziali nella CSS dal punto di vista diagnostico sono la vasculite necrotizzante e i granulomi extravascolari necrotizzanti, solitamente con infiltrato eosinofilo. La vasculite puo essere granulomatosa o meno e caratteristicamente coinvolge sia le arterie che le vene cosi come i vasi polmonari e sistemici. I granulomi sono tipicamente di circa un centimetro di diametro o piu e si riscontrano comunemente vicino le piccole arterie o vene nel polmone o nel tratto gastro-enterico. Sono caratterizzati da istiociti epitelioidi disposti a palizzata attorno ad un centro necrotico nel quale gli eosinofili sono preponderanti.Tuttavia non sono presenti in tutti i pazienti e non sono patognomonici della malattia. La presenza di eosinofili nella parete vascolare si puo rilevare in altre forme di vasculiti, tuttavia la presenza anche nei tessuti extravascolari e piu specifica della CSS. Nel polmone e nel tratto gastro-enterico gli aspetti istologici tipici della CSS combinano la vasculite necrotizzante ad aree simili alla polmonite o all’enterite eosinofile (Lhote F, Cohen P, Guillevin L. Polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis and Churg-Strauss syndrome. Lupus. 1998; 7:238-258).I quadri cutanei piu comuni sono i granulomi extravascolari, cosi detti granulomi di Churg-Strauss, e la vasculite leucocitoclastica. I granulomi cutanei non sono patognomonici della CSS ma si possono osservare in altre vasculiti (granulomatosi di Wegener, poliangioite microscopica) e malattie autoimmuni (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide).Il principale aspetto istologico a livello del cuore e la pericardite eosinofila, la miocardite eosinofila e l’arterite coronaria eosinofila o granulomatosa.La tipica lesione renale e la glomerulonefrite focale segmentale, occasionalmente proliferativa.La diagnosi differenziale della CSS include la sindrome ipereosinofila (HES), la polmonite cronica eosinofila e gli altri tipi di vasculite. La HES si puo anche manifestare con una storia di allergia, coinvolgimento cutaneo, infiltrati polmonari ed eosinofilia, un quadro che puo essere identico a quello visto nella CSS; inoltre la principale causa di morte in entrambe la malattie e il coinvolgimento cardiaco. Nella HES, tuttavia, a differenza della CSS l’eosinofilia e di solito refrattaria alla terapia steroidea, alla biopsia sono assenti la vasculite sistemica e i granulomi, mentre nella CSS mancano i tipici aspetti della HES come la fibrosi endomiocardica.La polmonite eosinofila cronica e piu comune nelle donne, e limitata al polmone e non e associata a vasculite e granulomi.Le altre vasculiti sistemiche possono interessare gli stessi organi della CSS e possono anche essere ANCA positive, ma la presenza di asma ed eosinofilia e insolita. A differenza della granulomatosi di Wegener (WG), nella CSS le lesioni extrapolmonari si rilevano piu frequentemente a livello del tratto gastro-enterico, della milza e del cuore piu che nel rene. Nella WG gli eosinofili negli infiltrati sono di solito assenti o sono in piccolo numero. Le tipiche lesioni necrotizzanti a carico delle alte vie respiratorie della WG sono rare nella CSS. La CSS puo causare una disfunzione renale a volte simile a quella della WG o della polyarteritis nodosa (PAN) ma e tipicamente piu benigna e quasi sempre risponde ai corticosteroidi.Benche la PAN possa presentare un’infiltrazione eosinofila, tuttavia essa e meno intensa che nella CSS e i granulomi intravascolari si vedono raramente. Un’altra caratteristica delle lesioni della PAN e la coesistenza, in diversi tessuti o in differenti porzioni dello stesso tessuto, di vasculite attiva e di lesioni fibrotiche in via di guarigione, nonoche la formazione di microaneurismi. Questi aspetti non si osservano nella CSS.Una vasculite da ipersensibilita puo anch’essa mostrare alla biopsia infiltrati eosinfili, ma questa malattia e principalmente limitata alla cute e si presente frequentemente con orticaria benche le lesioni purpuriche siano anche comuni.Altre patologie che possono mostrare alcuni aspetti simili alla CSS sono il granuloma eosinofilo, la sarcoidosi, la vasculite eosinofila cutanea, i processi granulomatosi infettivi e le reazioni da farmaci. In questi casi i dettagli della storia clinica dovrebbero aiutare a distinguere tali patologie dalla CSS (Abril A, Calamia KT, Cohen MD. The Churg Strauss Syndrome (Allergic Granulomatous Angiitis): Review and Update. Semin Arthritis Rheum. 2003; 33:106-114).

Terapia

La terapia della CSS e simile a quella delle altre vasculiti sistemiche quali la PAN e la granulomatosi di Wegener. La terapia d’attacco della CSS dovrebbe prevedere prednisone alla dose di 1 mg/kg/die (o una dose equivalente di altro steroide).Boli endovenosi o alte dosi di corticosteroidi per 1 ‘ 3 giorni possono essere usati nel caso di gravi sintomi o quadri clinici.Alti dosaggi di steroidi dovrebbero essere proseguiti per 1’2 mesi, fino alla scomparsa della vasculite clinicamente attiva, e quindi si dovrebbe iniziare a scalarli. E spesso impossibile interrompere del tutto gli steroidi a causa dell’asma che richiede bassi dosaggi (10-15 mg/die) di prednisone.Se i sintomi di vasculite non dovessero essere controllati oppure se per il controllo fosse necessaria una massiccia dose di steroidi, si dovrebbe introdurre la ciclofosfamide. Puo essere usata per via endovenosa alla dose di 750-1000 mg/m2 di superficie corporea, in infusione lenta, ogni 3’4 settimane, per un totale di 6 mesi, con il monitoraggio dell’emocromo ogni 2 settimane all’inizio. Al termine dei mesi di terapia con ciclofosfamide, dovrebbe essere rivalutata la necessita di un’ulteriore terapia citotossica. La ciclofosfamide puo anche essere somministrata oralmente alla dose di 1’3 mg/kg/die, ma la frequenza di effetti collaterali e significativamente piu alta.Altri farmaci come l’azatioprina e il metotressato sono stati impiegati prevalentemente per il mantenimento e come mezzi per ridurre la dose di steroidi.Un piccolo studio riporta di 4 pazienti con CSS refrattaria alla terapia con steroidi e ciclofosfamide, trattati con successo con interferone-‘ ad un dosaggio compreso tra 7,5 e 63 milioni di unita alla settimana. Saranno necessari altri studi per definire ulteriormente l’utilita di questo e di altre opzioni terapeutiche (Abril A, Calamia KT, Cohen MD. The Churg Strauss Syndrome (Allergic Granulomatous Angioitis: Review and Update. Semin Arthritis Rheum. 2003; 33:106-114).

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