Herpes zoster

L’Herpes zoster, comunemente chiamato fuoco di Sant’Antonio, è una malattia virale a carico della cute e delle terminazioni nervose, causata dal virus della varicella infantile (varicella-zoster virus). L’herpes zoster non è la stessa malattia dell’herpes simplex, nonostante la somiglianza nome (sia il virus della varicella zoster che herpes simplex virus appartengono alla stessa sottofamiglia virale degli Alphaherpesvirinae). Il suo nome deriva da due parole greche “serpente” e “cintura” che descrivono in modo molto appropriato una malattia dolorosa, come un serpente di fuoco che si annida all’interno del corpo e che a volte ha strascichi lunghi e invalidanti.[1]

È caratterizzata da una eruzione cutanea dolorosa con presenza di bolle, in una zona limitata su un lato del corpo, spesso in una striscia.

Il virus della varicella zoster può diventare latente nei corpi delle cellule nervose e meno frequentemente nelle cellule non neuronali satellite del ganglio dorsale, dei nervi cranici o del sistema nervoso autonomo[2], senza provocare alcun sintomo.[3] Trascorsi anni o decenni dopo una infezione da varicella, il virus può uscire dai corpi cellulari nervosi e percorrere gli assoni causando infezione virale della cute nella regione servita dal nervo. Il virus può diffondersi da uno o più gangli lungo i nervi di un segmento interessato e infettare il corrispondente dermatomero (una zona di pelle servita da un nervo spinale), provocando una dolorosa eruzione cutanea.[4][5] Anche se l’eruzione cutanea guarisce in genere entro da due a quattro settimane, alcuni malati provano dolore residuo del nervo per mesi o anni, una condizione chiamata nevralgia post-erpetica. Come esattamente il virus rimanga latente nel corpo e successivamente si ri-attivi non è ancora stato compreso.[2]

In tutto il mondo il tasso di incidenza annuale di herpes zoster varia da 1,2 a 3,4 casi ogni 1.000 individui sani, aumentando a 3,9-11,8 all’anno per 1.000 persone tra gli individui con più di 65 anni.[6][7][8] Una larga parte di persone sviluppano herpes zoster almeno una volta nella vita, anche se di solito un’unica volta. In uno studio statunitense del 1960, il 50% degli individui che vivono fino a 85 anni ha avuto almeno un attacco, mentre l’1% ha avuto almeno due attacchi.[9] Il trattamento tramite farmaci antivirali può ridurre la gravità e la durata dell’herpes zoster.[6][10]

Storia

Anche se per secoli non è mai stata messa in relazione con il virus della varicella, l’herpes zoster è una malattia conosciuta fin dall’antichità. Verso la fine del 1700, i dermatologi inglesi Robert Willan e Thomas Bateman divulgano le prime illustrazioni di lesioni dermatologiche.[11] Ma è nel corso del secolo successivo che si assiste ad una intensa pubblicazione di atlanti dermatologici caratterizzati da incisioni acquarellate. Verso la metà e la fine del 1900 appaiono le prime ceroplastiche e fotografie. Nel 1868 a Parigi compare il primo atlante fotografico di malattie della pelle ad opera di Hardy e Montméja, ed in esso vengono raffigurate numerose lesioni da herpes zoster.[12]

Fu nel 1965 il Dr. Robert Edgar Hope-Simpson a suggerire[13]:

«  “La distribuzione per età peculiare di zoster può in parte riflettere la frequenza con cui i diversi gruppi di età hanno riscontrato casi di varicella determinando così la conseguente spinta nella loro protezione anticorpale con cui i loro attacchi di zoster sono rinviati nel tempo”. »

Sostenendo così l’ipotesi, oggi universalmente accettata, che il contatto dei bambini con il virus della varicella aumenta poi negli adulti l’immunità cellulo-mediata che è in grado di rinviare o sopprimere l’herpes zoster. A conferma di ciò, uno studio di Thomas et al., mostrò che gli adulti di famiglie con i bambini avevano una minore incidenza di herpes zoster rispetto alle famiglie senza figli.[14]

Epidemiologia

Immagine al microscopio elettronico del virus varicella-zoster.

Il virus della varicella zoster (VZV) ha un alto livello di infettività e possiede una prevalenza mondiale.[15] L’herpes zoster è una ri-attivazione dell’infezione latente VZV. Questo significa che lo zoster può verificarsi solo in individui che hanno già avuto la varicella.

L’herpes zoster non ha alcuna correlazione con la stagione e non si verifica in epidemie. Vi è, tuttavia, un forte rapporto con l’aumentare dell’età.[16][17] Il tasso di incidenza di herpes zoster va da 1,2 a 3,4 per 1.000 persone-anno tra gli individui sani, aumentando da 3,9 a 11,8 per 1.000 anni-persona tra quelli di più di 65 anni.[6][8] I tassi di incidenza sono simili in tutto il mondo.[6][8] Questo rapporto con l’età è stato dimostrato in molti paesi,[6][8][18][19][20][21] ed è attribuito alla diminuzione delle capacità immunitarie con l’invecchiamento.

Un altro fattore di rischio importante è l’immunocompromissione di cui l’infezione da HIV è un importante esempio.[22][23] Altri fattori di rischio includono lo stress psicologico.[24][25][26] I neri sono a minor rischio di herpes zoster rispetto ai bianchi caucasici.[27][28] Non è chiaro se il rischio sia maggiore nelle donne. Altri potenziali fattori di rischio comprendono traumi e l’esposizione a immunotossine.[17][26]

Non vi è una forte evidenza di un legame genetico o una correlazione alla storia familiare. Uno studio del 2008 ha dimostrato che le persone con parenti stretti che hanno avuto l’herpes zoster hanno il doppio delle probabilità di svilupparlo loro stessi,[29] ma uno studio del 2010 non ha confermato tali dati.[26]

Gli adulti con infezione latente VZV che sono esposti ad intermittenza a bambini con la varicella ricevono una spinta immunitario.[16][26] Questo incremento periodico per il sistema immunitario aiuta a prevenire l’herpes zoster nel tempo. Quando la vaccinazione di routine contro la varicella è stata introdotta negli Stati Uniti, la preoccupazione è stata per gli adulti più anziani, poiché non avrebbero più avuto questa spinta immunitaria, avrebbero visto aumentare la probabilità di soffrire di herpes zoster.

In uno studio è stato stimato che il 26% dei pazienti che contraggono l’herpes zoster presentino complicanze. La nevralgia posterpetica si sviluppa nel circa il 20% dei pazienti.[30] Uno studio condotto sui dati del 1994 della California ha trovato tassi di ospedalizzazione di 2,1 per 100.000 persone-anno, tassi che salivano al 9,3 per 100.000 persone-anno su soggetti dai 60 anni in su.[31] Un precedente studio realizzato nel Connecticut ha rilevato un tasso di ospedalizzazione superiore. La differenza può essere dovuta alla prevalenza di HIV nel precedente studio o all’introduzione di farmaci antivirali in California prima del 1994.[32]

Segni e sintomi

Un caso di herpes zoster che mostra la tipica distribuzione a dermatomeri, in questo caso il C8,T1

I primi sintomi dell’herpes zoster, che includono mal di testa, febbre e malessere diffuso, non sono specifici e possono portare perciò a una diagnosi errata.[6][33] Questi sintomi sono generalmente seguiti da sensazioni di bruciore, prurito, iperestesia (ipersensibilità) o parestesie (formicolio, pizzicore, o torpore).[34] Il dolore può essere da lieve a molto intenso nel dermatomero interessato, con sensazioni che vengono spesso descritte come bruciore, formicolio, dolore, intorpidimento e possono essere intervallati da rapidi colpi di intenso dolore.[24]

L’Herpes zoster nei bambini è spesso indolore, ma gli anziani hanno più probabilità di sviluppare lo zoster man mano che invecchiano e la malattia tende ad essere più grave.[16]

Nella maggior parte dei casi dopo 1-2 giorni, ma talvolta fino 3 settimane, la fase iniziale viene seguita dalla comparsa di rash cutaneo caratteristico. Il dolore e il rash cutaneo più comunemente si verifica sul torso, ma può apparire anche sul viso, sugli occhi o sulle altre parti del corpo. Dapprima l’eruzione cutanea appare simile all’orticaria, tuttavia, a differenza di quest’ultima, l’herpes zoster provoca alterazioni cutanee limitate ad un unico dermatomero.[34] Lo zoster sine herpete (herpes senza zoster) descrive un paziente che ha tutti i sintomi dell’herpes zoster tranne la caratteristica eruzione cutanea.[35]

In seguito, il rash diviene vescicolare, formando piccole vescicole piene di un essudato sieroso, mentre la febbre e il malessere continuano a presentarsi. Infine le vescicole si riempiono di sangue e si forma una crosta entro sette-dieci giorni. Di solito le croste cadono e la pelle guarisce, ma a volte, in seguito a gravi vesciche, rimangono delle cicatrici e la pelle scolorita.[34]

Sviluppo del rash da herpes zoster
Giorno 1 Giorno 2 Giorno 5 Giorno 6
ShinglesDay1.JPG ShinglesDay2 ed.JPG ShinglesDay5 ed.JPG ShinglesDay6 ed.JPG

L’herpes zoster può presentare sintomi aggiuntivi, a seconda del dermatomero coinvolto. L’herpes oftalmico coinvolge l’orbita dell’occhio e si verifica in circa il 10-25% dei casi. È causata dal virus riattivato nella branca oftalmica del nervo trigemino. In alcuni pazienti, i sintomi possono includere congiuntivite, cheratite, uveite e paralisi del nervo ottico che a volte possono causare l’infiammazione oculare cronica, la perdita della vista e dolore debilitante.[36] L’Herpes zoster oticus (conosciuto anche come sindrome di Ramsay Hunt) coinvolge l’orecchio. Si pensa che sia il risultato della diffusione del virus dal nervo facciale al nervo vestibolococleare. I sintomi comprendono la perdita dell’udito e vertigini.[2]

Patogenesi

Progressione dell’herpes zoster. Un grappolo di piccole asperità (1) si trasforma in bolle (2). Le vescicole si riempiono di linfa e si rompono (3), si forma la crosta (4) e infine scompaiono. A volte può verificarsi nevralgia posterpetica a causa dei danni ai nervi.

L’agente eziologico dell’herpes zoster è il virus varicella-zoster (VZV), un virus a doppia elica di DNA, della stessa famiglia dell’herpes simplex virus. La maggior parte delle persone sono infettate da questo virus, come i bambini, e soffrono di un episodio di varicella. Il sistema immunitario è in grado di eliminare il virus nella maggior parte dei luoghi del corpo, ma esso rimane inattivo (o latente) nei gangli adiacente al midollo spinale (chiamato ganglio dorsale) o del ganglio semilunare di Gasser nella base del cranio.[37] Ripetuti attacchi di herpes zoster sono rari,[34] ed è estremamente raro che i pazienti possano sperimentare più di tre recidive.[37]

L’herpes zoster si verifica solo in soggetti che sono stati precedentemente infettati con VZV. Anche se può verificarsi a qualsiasi età, circa la metà dei casi negli Stati Uniti, hanno interessato soggetti di età maggiore di 50 anni.[7] A differenza dell’Herpes simplex virus, la latenza del VZV è poco conosciuta. Il virus non è stato isolato dalle cellule nervose umane in coltura cellulare e la struttura del DNA virale non è nota. Sebbene il VZV sia stato rilevato in sede di autopsia del tessuto nervoso, non vi sono metodi per trovare il virus latente nei gangli delle persone viventi.[38]

A meno che il sistema immunitario sia compromesso, esso è in grado di sopprimere la riattivazione del virus e di prevenire l’herpes zoster. Il perché questa repressione a volte non riesca è un argomento ancora poco conosciuto[7] ma si sa che è più probabile che ciò avvenga in persone il cui sistema immunitario è compromesso a causa di invecchiamento, di terapia immunosoppressiva, di stress psicologico, o da altri fattori.[17] Dopo la riattivazione, il virus si replica nelle cellule nervose e i virioni si staccano dalle cellule seguono gli assoni verso la zona della pelle servita da tale ganglio. Nella pelle, il virus causa infiammazione locale e bolle. Il dolore a breve e lungo termine causato da herpes zoster deriva dalla crescita diffusa del virus nei nervi infetti e causa infiammazione.[39]

Come con la varicella e/o altre forme di herpes, il contatto diretto con una eruzione cutanea attiva può diffondere l’VZV ad una persona che non possiede l’immunità al virus. L’individuo contagiato può quindi sviluppare varicella, ma non sviluppa l’herpes zoster immediatamente. Fino a quando il rash non si è tramutato in croste, la persona risulta estremamente contagiosa. Una persona è, inoltre, non infettiva prima della formazione di vesciche o durante la nevralgia post-erpetica (il dolore che permane dopo la sparizione dell’eruzione).[34] Durante un caso di herpes zoster il virus solitamente non passa nel flusso sanguigno né nei polmoni e quindi non si può diffondere per via aerea.[1]

Storia naturale della malattia

La formazione di caratteristiche vescicole e successivamente di croste è accompagnata da dolore, a volte molto intenso, dovuto al coinvolgimento di quelle strutture del sistema nervoso centrale e periferico che costituiscono il “sistema nocicettivo” (cioè della percezione del dolore). Di solito si manifesta sul torace o sull’addome, più raramente sul viso dove “predilige” il primo ramo del quinto nervo cranico (trigemino). In quest’ultimo caso, l’eruzione delle vescichette può interessare e danneggiare la cornea, condizione estremamente grave che può causare cecità.

Se la malattia è curata rapidamente con i farmaci antivirali, le vescicole evolvono in tempi più brevi in croste che successivamente cadono. In particolare nelle persone anziane, si può avere con una certa frequenza una complicanza chiamata nevralgia post-erpetica dovuta a un’alterazione del sistema nocicettivo e caratterizzata da anestesia o ipoestesia “dolorosa”, disestesie (prurito, formicolii, ecc.), allodinia (uno stimolo non doloroso viene percepito come doloroso) e iperalgesia (per abbassamento della soglia dolorosa)[40]. Per ridurre l’incidenza di tale nevralgia bisogna:[41]

  • Utilizzare sufficienti dosi di analgesici nella fase acuta (consenso non univoco)
  • Ridurre quanto prima la reazione “infiammatoria”

Diagnosi

Herpes zoster toracico

Se appare l’eruzione, l’identificazione della malattia (tramite diagnosi differenziale) richiede solo un esame visivo, dal momento che pochissime patologie producono eruzioni cutanee che interessano un dermatomero. Tuttavia, anche l’herpes simplex virus (HSV) può occasionalmente produrre una eruzione cutanea confinata in un dermatomero. Il test di Tzanck è utile per diagnosticare un’infezione acuta da virus dell’herpes, ma non distingue tra HSV e VZV.[42]

Quando l’eruzione è assente (fase precoce o tardiva della malattia o nel caso di zoster sine herpete, un’infezione da zoster ma senza eruzioni cutanee), l’herpes zoster può essere difficile da diagnosticare.[43] A parte il rash, la maggior parte dei sintomi della patologia possono verificarsi anche in altre condizioni mediche.

Alcuni esami di laboratorio sono disponibili per la diagnosi dell’herpes zoster. Il test più popolare rileva nel sangue gli anticorpi IgM VZV sepecifici. Questi anticorpi sono presenti solo durante i casi di varicella o di herpes zoster conclamato, ma non mentre il virus è dormiente.[44] Nei laboratori più attrezzati, la linfa raccolta da un bolla viene sottoposta a reazione a catena della polimerasi (PCR) per la ricerca del DNA del virus herpes zoseter o viene esaminata con un microscopio elettronico per esaminare le particelle virali.[45]

È stato recentemente effettuato uno studio su campioni di lesioni sulla pelle, occhi e polmoni di 182 pazienti con presunto herpes simplex o herpes zoster. Questi campioni sono stati testati con una real time PCR o tramite una coltura virale. In questo confronto, la cultura virale ha rilevato il VZV con una sensibilità del solo 14,3%, sebbene il test sia risultato altamente specifico (specificità = 100%). In confronto, la real time PCR ha dato un risultato del 100% sia in sensibilità che specificità. Il risultato complessivo ha dimostrato un miglioramento del 60,4% delle tecniche PCR rispetto alla coltura virale per la diagnosi dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.[46]

Trattamento

Gli obiettivi del trattamento per l’herpes zoster sono focalizzati a limitare l’intensità del dolore, a ridurre la durata dell’episodio e ad evitare le complicanze. Il trattamento sintomatico si rende spesso necessario per la complicanza di nevralgia posterpetica.[47] Tuttavia, uno studio sul trattamento dell’herpes zoster mostra che, una volta che l’eruzione è avvenuta, la nevralgia post-erpetica è molto rara nelle persone sotto i 50 e svanisce nel tempo. Nelle persone anziane il dolore progredisce più lentamente, ma anche nelle persone oltre i 70 anni 70, l’85% era senza dolore ad un anno dallo scoppio herpes zoster.[48]

Analgesici

Le persone con un dolore che va da lieve a moderato possono essere trattati con analgesici “da banco”. Lozioni topiche contenenti calamina possono essere utilizzate sulll’eruzione o sulle vescicole e possono lenire il dolore. Di tanto in tanto, se il dolore è molto intenso, può essere necessario somministrare un farmaco oppioide, come la morfina. Una volta che le lesioni fanno la crosta, una crema con capsaicina (Zostrix) può essere utilizzata. Lidocaina topica e il blocco del nervo possono ridurre il dolore.[49] La somministrazione di gabapentin con antivirali può offrire un sollievo alla nevralgia post-erpetica.[47]

Antivirali

Rappresentazione grafica tridimensionale di una molecola di aciclovir.

Farmaci antivirali inibiscono la replicazione del virus varicella-zoster e riducono la gravità e la durata dell’herpes zoster con minimi effetti collaterali, ma non impediscono efficacemente il verificarsi della nevralgia posterpetica. Solitamente si usa l’aciclovir, un antivirale attivo nell’inibire la DNA polimerasi, sia per uso topico che sistemico. Più recentemente sono usati in terapia il valaciclovir, il famciclovir, il penciclovir e il brivudin antivirali dotati di una migliore farmacocinetica.[47] Altri farmaci solitamente usati topicamente nella terapia e nella prevenzione delle complicanze oculari (cheratite erpetica) sono: la vidarabina e la trifluorotimidina.[50]

I farmaci vengono utilizzati sia come profilassi (per esempio nei pazienti affetti da AIDS) che come terapia durante la fase acuta. Il trattamento antivirale è raccomandato a tutti i soggetti immunocompetenti con herpes zoster di più di 50 anni, preferenzialmente entro 72 ore dalla comparsa dell’eruzione cutanea.[51] Le complicanze nei soggetti immunocompromessi con herpes zoster possono essere ridotte con la somministrazione di aciclovir per via endovenosa. Nelle persone che sono ad alto rischio per i ripetuti attacchi di herpes zoster, cinque dosi giornaliere orali di aciclovir risultano solitamente efficaci.[2]

Steroidi

La somministrazione per via orale di corticosteroidi è frequentemente utilizzata nel trattamento dell’infezione, nonostante che alcuni studi clinici hanno dimostrato che questo trattamento sia poco efficace. Tuttavia, uno studio effettuato su pazienti immunocompetenti di età superiore ai 50 anni di età con herpes zoster localizzato, ha suggerito che la somministrazione di prednisone con aciclovir riduce il tempo di guarigione e migliora la qualità della vita.[52] Sulla valutazione di un mese, l’aciclovir con prednisone ha aumentato la probabilità della formazione di croste e raddoppiato la guarigione delle lesioni di circa il doppio rispetto al placebo.

Questo studio ha anche valutato, in un mese, gli effetti di questa combinazione di farmaci sulla qualità della vita, dimostrando che i pazienti hanno meno dolore e avevano maggiori probabilità di poter interrompere l’uso di analgesici, di tornare alle attività abituali e di avere un sonno ininterrotto. Tuttavia, quando si confrontano la cessazione del dolore associato a herpes zoster o alla nevralgia post erpetica, non vi era alcuna differenza tra aciclovir e prednisone e l’aciclovir da solo. A causa dei rischi del trattamento con corticosteroidi, si raccomanda che questa combinazione di farmaci sia utilizzata solo nelle persone con più di 50 anni di età, a causa del maggiore rischio di sviluppo di nevralgia post-erpetica.[52]

Prevenzione

Con scarsi risultati è stato anche studiato un vaccino contro il HSV.[50]

Note

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