Un mitocondrio è un organello cellulare di forma generalmente allungata (reniforme o a forma di fagiolo), presente in tutti gli eucarioti (con alcune eccezioni)[senza fonte]. I mitocondri sono organuli presenti nel citoplasma di tutte le cellule animali a metabolismo aerobico. Mancano solo nelle cellule procariotiche, cioè i batteri, dove le funzioni respiratorie vengono espletate da proteine enzimatiche contenute nella membrana cellulare e nelle sue invaginazioni, dette mesosomi. I mitocondri sono gli organelli addetti alla respirazione cellulare, costituiti da sacchette contenenti enzimi respiratori. Sono costituiti da due membrane: la membrana interna e la membrane esterna; lo spazio fra queste due membrane è detto spazio intermembrana. Lo spazio delimitato dalla membrana interna è detto matrice mitocondriale; la membrana interna si estende nella matrice formando delle pieghe dette creste mitocondriali che contengono molecole cruciali per la produzione di atp a partire da altre molecole.
Il mitocondrio, isolato dalla struttura cellulare che lo circonda, assume una forma che ricorda quella di un salsicciotto ed è lungo 1-4 μm ed ha un diametro di 0,2-1 μm. Nella cellula, esso assume una forma più complessa; ad esempio nelle piante (Arabidopsis thaliana) e nel lievito (Saccharomyces cerevisiae) è più opportuno parlare di una rete mitocondriale in cui i mitocondri vanno incontro a fissione e fusione [1][2].
È delimitato da una doppia membrana: quella esterna permette il passaggio di piccole molecole, quella interna è selettivamente permeabile e ripiegata in estroflessioni chiamate creste mitocondriali che ne aumentano la superficie. La membrana interna si presenta sotto forma di numerosi avvolgimenti, rientranze e sporgenze, queste sono dette creste mitocondriali. La funzione di queste strutture è quella di aumentare la superficie di membrana che permette di disporre un numero maggiore di complessi di ATP sintetasi e di fornire pertanto maggiore energia.[1] Le due membrane identificano due differenti regioni: lo spazio intermembrana cioè quello interposto tra la la membrana esterna e quella interna, e la matrice, spazio circoscritto dalla membrana interna.
Le membrane del mitocondrio
Le due membrane mitocondriali presentano differenti proprietà a causa della loro diversa composizione.
La membrana esterna è composta per il 50% da lipidi e per il resto da svariati enzimi dalle molteplici attività tra cui: l’ossidazione dell’adrenalina, l’allungamento degli acidi grassi e la degradazione del triptofano. Essa, inoltre, contiene porine: canali proteici transmembrana, formati per lo più da foglietti β, non selettivi. Ciò fa sì che la membrana esterna sia assai permeabile e permetta il passaggio di molecole di massa fino a 5000 Dalton. Quest’elevata permeabilità era già nota all’inizio del XX secolo in quanto venne notato il rigonfiamento cui i mitocondri vanno soggetti a seguito della loro immersione in una soluzione ipotonica.
La membrana interna ha un rapporto in peso proteine/lipidi che si aggira intorno a 3:1 (ciò significa che per ogni proteina vi sono circa 15 fosfolipidi) e contiene più di 100 molecole polipeptidiche. L’elevato contenuto proteico è rappresentato da tutti i complessi deputati alla fosforilazione ossidativa e, in ultimo, alla produzione di ATP attraverso il complesso dell’ATP Sintasi (o Sintetasi), che genera ATP sfruttando il gradiente protonico a cavallo della membrana. Un’altra caratteristica particolare, in quanto propria delle membrane batteriche, è la presenza di molecole di cardiolipina (difosfatidil-glicerolo) e l’assenza di colesterolo. La membrana interna, contrariamente a quella esterna, è selettivamente permeabile, priva di porine, ma con trasportatori transmembrana altamente selettivi per ogni molecola o ione. A seguito di ciò le due facce della membrana interna vengono chiamate, rispettivamente, versante della matrice e versante citosolico (in quanto viene facilmente raggiunto dalle piccole molecole del citosol cellulare) oppure versante N e versante P in ragione del diverso potenziale di membrana (neutro nel versante citosolico e positivo nello spazio intermembranoso interno).
La matrice mitocondriale
La matrice mitocondriale ha consistenza gelatinosa a causa della concentrazione elevata di proteine idrosolubili (circa 500 mg/ml). Essa contiene, infatti, numerosi enzimi, ribosomi (70S, più piccoli di quelli presenti nel resto della cellula) e molecole di DNA circolare a doppio filamento.
Il genoma mitocondriale
Il genoma mitocondriale umano contiene 16569 coppie di basi e possiede 37 geni codificanti per due RNA ribosomiali (rRNA), 22 RNA di trasporto (tRNA) e 13 proteine che fanno parte dei complessi enzimatici deputati alla fosforilazione ossidativa. È da notare, comunque, che il numero di geni presenti sul DNA mitocondriale è variabile a seconda delle specie. In ogni mitocondrio si trovano da due a dieci copie del genoma. Il resto delle proteine presenti nel mitocondrio deriva da geni nucleari i cui prodotti vengono appositamente trasportati. Le proteine destinate al mitocondrio generalmente vengono riconosciute grazie ad una sequenza leader presente sulla loro parte N-terminale. Tale sequenza contiene da 20 a 90 amminoacidi, di cui nessuno carico negativamente, con all’interno alcuni motivi ricorrenti, e sembra che abbia un’elevata possibilità di dare origine ad una α-elica anfipatica. Circa 28 dei geni mitocondriali (2 rRNA, 14 tRNA e 12 proteine) sono codificati su uno dei due filamenti di DNA (detto H, da heavy strand) mentre i rimanenti geni (8 tRNA e 1 proteina) sono codificati sul filamento complementare (detto L, da light strand). La presenza della catena di trasporto degli elettroni con la sua capacità di produrre radicali liberi, la mancanza di istoni ed i limitati sistemi di riparo, rendono il DNA mitocondriale facilmente danneggiabile ed in effetti il suo tasso di mutazione è circa dieci volte maggiore di quello nucleare. Ciò fa sì che si possano avere sequenza mitocondriali differenti anche all’interno di uno stesso individuo.
La presenza di ribosomi permette al mitocondrio di svolgere una propria sintesi proteica.
Una particolarità del codice genetico mitocondriale sta nel fatto che esso è leggermente diverso da quello comunemente noto. Il codone UGA, normalmente codone di stop, codifica per il triptofano. I vertebrati, inoltre, usano la sequenza AUA (e l’uomo anche AUU) per codificare la metionina (e non l’isoleucina) mentre AGA ed AGG funzionano come codoni di stop. Si è visto, inoltre, che tra specie diverse vi possono essere differenze nel codice mitocondriale che, di conseguenza, non è uguale per tutti.
Il DNA mitocondriale umano viene ereditato per via matrilineare (eredità non mendeliana) in quanto durante il processo di fecondazione i mitocondri dello spermatozoo sono marcati con ubiquitina, una proteina che si lega ad altre proteine che devono essere degradate. In conseguenza di ciò, il genoma mitocondriale della prole sarà quasi uguale a quello materno (fatte salve eventuali mutazioni) ed, inoltre, se la madre è affetta da una malattia a trasmissione mitocondriale, la erediteranno tutti i figli, mentre se ne è affetto il padre, non la erediterà nessuno. In letteratura sono riportati rarissimi casi in cui il DNA mitocondriale sembra derivare dal padre o da entrambi i genitori
Le funzioni del mitocondrio
Il mitocondrio è in grado di svolgere molteplici funzioni. La più importante tra esse consiste nell’estrarre energia dai substrati organici che gli arrivano per produrre un gradiente ionico che viene sfruttato per produrre adenosintrifosfato (ATP). Gli altri processi in cui il mitocondrio interviene sono:
- l’apoptosi e la morte neuronale da tossicità da glutammato,
- regolazione del ciclo cellulare,
- regolazione dello stato redox della cellula,
- sintesi dell’eme,
- sintesi del colesterolo,
- produzione di calore.
La produzione di energia
È la funzione principale del mitocondrio e viene svolta utilizzando i principali prodotti della glicolisi: il piruvato ed il NADH. Essi vengono sfruttati in due processi: il ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativa.
Patologie legate al DNA mitocondriale
I mitocondri, gli organelli cellulari deputati alla produzione di energia grazie al trasferimento di elettroni lungo la catena respiratoria, sono provvisti al loro interno di parecchie molecole di DNA circolari chiuse, del tutto simili a quelle batteriche; questo DNA contiene l’informazione necessaria per la sintesi delle 37 proteine coinvolte nella catena respiratoria mitocondriale. Quando una cellula uovo viene fecondata da uno spermatozoo, l’embrione eredita cromosomi per metà paterni e per metà materni; l’uovo fecondato, prima di ogni divisione, duplica il proprio DNA per trasmettere a ogni cellula figlia un corredo cromosomico completo, e cioè di origine sia materna sia paterna: ogni cellula del nuovo organismo avrà pertanto geni identici, con identiche mutazioni. I geni presenti nel DNA mitocondriale, invece, vengono ereditati soltanto dalla madre, perché, mentre la cellula uovo è ricca di mitocondri, lo spermatozoo ne è quasi del tutto sprovvisto. Le mutazioni nei geni mitocondriali, quindi, verranno ereditate soltanto in linea materna. Ogni cellula uovo contiene centinaia di mitocondri, e ciascuno di questi può avere parecchie molecole di DNA: prima di ogni divisione il numero di questi organelli raddoppia per rifornire le cellule figlie dei mitocondri necessari a svolgere la funzione respiratoria. Pertanto, se un uovo fecondato è provvisto di alcuni mitocondri il cui DNA è mutato (una condizione denominata eteroplasmia), l’embrione che si svilupperà presenterà alcuni tessuti ricchi di mitocondri normali, mentre altri saranno provvisti principalmente di mitocondri mutanti. Sebbene la presenza del DNA mitocondriale sia nota dal 1963, solo recentemente alcune mutazioni su queste molecole sono state collegate a malattie umane. Queste mutazioni possono infatti ridurre o eliminare la capacità dei mitocondri di svolgere la propria funzione, cioè di produrre energia, e di conseguenza indurre delle patologie, soprattutto a carico di quei tessuti in cui la produzione di energia è essenziale per lo svolgimento della propria funzione: il tessuto del sistema nervoso centrale, la muscolatura cardiaca e scheletrica, i reni e i tessuti endocrini. Poiché la preponderanza di mitocondri normali o mutati è casuale e soggettiva, i sintomi, il momento in cui si manifestano e la gravità della patologia sono estremamente variabili. è stato dimostrato che mutazioni del DNA mitocondriale possono anche non essere di origine ereditaria, ma comparire spontaneamente in un qualsiasi momento della vita dell’organismo, dalle prime fasi dello sviluppo embrionale fino all’età adulta; questi cambiamenti sono detti mutazioni mitocondriali somatiche. L’accumulo di queste mutazioni potrebbe spiegare alcune caratteristiche delle patologie legate al DNA mitocondriale, quali i lunghi periodi di latenza e il progressivo e ineluttabile peggioramento. Si ipotizza infatti che, inizialmente, i tessuti corporei riescano a sopperire al minor apporto energetico dovuto al malfunzionamento dei mitocondri mutati; in seguito, l’accumulo di mutazioni somatiche casuali determina un’ulteriore diminuzione della produzione di energia, i tessuti coinvolti ne subiscono le conseguenze e compaiono i sintomi della malattia, che progrediscono man mano che le mutazioni continuano ad accumularsi. Talvolta malattie ereditarie legate al DNA mitocondriale causano in individui giovani malattie tipiche dell’età avanzata, come quelle neurodegenerative, demenza, sordità, malattie cardiache e debilitazione muscolare; alla luce di questa osservazione si ritiene sia probabile che una riduzione progressiva nella produzione di energia da parte dei mitocondri nelle cellule nervose e in quelle muscolari possa contribuire alla comparsa dei sintomi tipici dell’invecchiamento e delle malattie degli anziani.