Orticaria autoimmune

Due terzi delle forme di orticaria cronica sono dovute, in realtà, alla formazione di autoanticorpi di varia natura che provocano l’attivazione dei mastociti. Il progresso delle conoscenze fisiopatologiche ha modificato l’approccio e la terapia del disturbo

L’orticaria è stata da sempre motivo di frustrazione per il medico, sia nella diagnosi sia nella terapia. L’identificazione di una causa precisa era un evento improbabile, tanto da dover ricorrere, nella maggior parte dei casi, al consueto escamotage della definizione «idiopatica». I farmaci disponibili davano spesso risultati insufficienti, oppure, come nel caso narrato in apertura, dovevano essere presi vita natural durante. L’insoddisfazione coinvolgeva ovviamente anche i pazienti, tormentati dal prurito con netto scadimento della qualità di vita.

COLPA DEL SISTEMA IMMUNITARIO

I recenti sviluppi della ricerca sembrano finalmente togliere l’orticaria da questa situazione imbarazzante e permettere, nella maggior parte dei casi, una diagnosi eziologica e una terapia adeguata. Infatti, una serie di studi ha dimostrato che circa i due terzi dei casi di orticaria cronica sono di origine autoimmune e in particolare sono provocati da autoanticorpi diretti contro il recettore ad alta affinità per le IgE (FCeRI) o contro le IgE stesse (1-4). Ciò rende l’orticaria, data la sua frequenza, la più comune patologia autoimmune.
Si viene quindi a creare in vivo un fenomeno ben noto in vitro, in cui il legame tra gli anticorpi di un siero anti IgE e le IgE adese al loro recettore specifico sulla superficie del mastocita provocano l’attivazione del mastocita stesso in modo simile a quello innescato dal contatto diretto tra IgE e allergene specifico.
Ovviamente, in vivo la degranulazione del mastocita e la liberazione di istamina e altri mediatori inducono modificazioni fisiopatologiche che a livello cutaneo si manifestano col pomfo orticarioso.
Benché il caso della signora Rosanna F. sia relativamente recente, non lo è la scoperta della possibile responsabilità degli autoanticorpi, sospettata già nel 1983 in uno studio che osservò un’associazione tra presenza di orticaria cronica e anticorpi anti microsomali nel siero di soggetti affetti da tiroidite autoimmune (5).
Tuttavia questo tipo di autoanticorpi è solo raramente in causa, mentre studi successivi dimostrarono che sono più frequenti gli anticorpi anti IgE e soprattutto anti FCeRI.

Come fare il test col siero autologo
  • Il procedimento è semplice: basta fare un prelievo di sangue in una provetta e attendere che la parte liquida si separi da quella corpuscolata.
  • Quindi si procede con l’iniezione intradermica di 0,1 cc di siero non diluito del paziente.
  • Dopo 30 minuti si effettua la lettura della reazione, che viene classificata secondo una scala da 1+ a 4+ in base alle dimensioni del pomfo e dell’eritema.
  • In genere si considera il test positivo se il rigonfiamento è di almeno 5 mm, mentre il 4+ presuppone un pomfo di almeno 2 cm molto eritematoso.
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UN FACILE TEST
Naturalmente, una tale diagnosi non era certamente di routine, dovendo essere affidata a laboratori specializzati, ma già all’inizio degli anni novanta venne proposto un test di facile esecuzione per identificare i soggetti con autoanticorpi.
Questo test è l’intradermoreazione con siero autologo, il cui procedimento è descritto nel box.
Nella patogenesi dell’orticaria cronica, gli autoanticorpi anti FCeRI sono responsabili in circa il 60 per cento dei casi, seguiti dagli anticorpi anti IgE e dagli anticorpi anti tiroide. Recentemente le orticarie croniche positive all’intradermoreazione con siero autologo sono state suddivise in tre sottotipi in base ai diversi meccanismi sottostanti (3). Le caratteristiche dei diversi tipi sono riassunte nella tabella 1.
Naturalmente, il fatto che la maggior parte delle orticarie croniche sia di origine autoimmune non deve far trascurare la diagnosi dei casi a diversa patogenesi, che secondo una classica suddivisione sono nel 20 per cento dei casi dovute a cause fisiche, nel 2-6 per cento a fenomeni di tipo vasculitico, nel 3-4 per cento ad allergia mediata dalle IgE, e in meno dell’1 per cento ad altre origini rare (6).
Per la diagnosi risulta utile l’algoritmo riportato. Dopo aver individuato o meno all’anamnesi un rapporto di causa ed effetto, si procede con i rispettivi test di prima scelta giungendo, nella maggior parte dei casi, alla diagnosi eziologica. Viene così evitata la batteria di esami solitamente applicata all’orticaria cronica (esami ematochimici e parassitologici, ricerca di foci infettivi dentari, appendicolari, colecistici eccetera), riservandoli eventualmente alle forme rare, con notevole contenimento dei costi. Il caso della signora Rosanna F., sottoposta a innumerevoli accertamenti che avevano già in partenza una probabilità elevatissima di dare esito negativo, è esemplare. La brevità con cui è narrato non permette, purtroppo, di sapere se il collega avesse già esplorato con una buona anamnesi miratatutte le possibili cause.

FREDDO, CALDO E PRESSIONE
Se l’anamnesi fa sospettare un’orticaria da cause fisiche, la diagnosi di certezza può essere ottenuta con una serie di test specifici (7).
Per il dermografismo la prova è rappresentata dallo sfregamento, per una lunghezza di 5-10 cm, sulla cute dell’avambraccio o del dorso con un dermatografo standard.
Per l’orticaria da pressione il test consiste nell’applicare sulla cute del dorso o della coscia pesi da 0,5 a 1,5 kg per circa 10 minuti.
Per un’orticaria colinergica basta sottoporre il paziente a un bagno caldo a 40°-45° per circa un quarto d’ora, o all’esercizio fisico per periodi da 5 a 30 minuti. E’ anche possibile utilizzare lo stimolo farmacologico con metacolina, pilocarpina o soluzione salina ipertonica per via intradermica.
Per quanto riguarda l’orticaria da freddo, in caso di sintomi localizzati va applicato sulla cute un contenitore con ghiaccio per circa dieci minuti; se invece sono generalizzati basta sistemare il paziente in un ambiente a 4° con abiti leggeri per 10-20 minuti.
La forma da esposizione solare si dimostra da sé. In genere il paziente collega la comparsa dei sintomi alla tintarella. E’ comunque possibile ottenere una prova scientifica della reazione esponendo una zona di cute alla luce solare diretta oppure a quella di un lampada solare tarata per un periodo variabile tra 30 e 120 secondi.
Nell’angioedema vibratorio deve essere applicato sulla cute un vibratore per cinque minuti, mentre per riconoscere l’orticaria acquagenica si applicano compresse bagnate a 37° per 30 minuti.
Tutti questi test sono stati descritti perché di facile esecuzione. Dovrebbero servire solo a confermare un eventuale sospetto generato dai racconti del malato.

ALLERGIA POCO COMUNE
Per la forma allergica l’anamnesi risulta piuttosto ingannevole a causa del fenomeno della «autopercezione di allergia».
Fino al 30 per cento della popolazione ritiene infatti di essere allergico a qualche alimento, a cui collega i suoi disturbi cutanei.
In realtà, l’allergia alimentare è piuttosto frequente nel bambino (circa l’otto per cento di prevalenza), nel quale, peraltro, si manifesta solitamente con il quadro della dermatite atopica più che come orticaria, ma diventa molto più rara nell’adulto. E’ stato riportato che in una popolazione di adulti a fronte di un’autopercezione di allergia del 20 per cento, meno dell’1 per cento risultava esserlo veramente a uno o più alimenti, come dimostrato da un test di provocazione in doppio cieco contro placebo (8).
La causa allergica deve comunque essere ricercata basandosi su un preciso iter diagnostico, che prevede come primo gradino una dieta di eliminazione seguita dalla reintroduzione dei vari alimenti.
Tuttavia, le diete hanno valore solo se negative, dato che l’eventuale positività è inficiata dagli stessi fattori psicologici che causano l’autopercezione di allergia. Il paziente può quindi presentare un apparente miglioramento dell’orticaria eliminando l’alimento da lui ritenuto responsabile, anche se quell’alimento non è la vera causa dei suoi sintomi. L’unico metodo in grado di abolire l’influenza psicologica è il test di provocazione in doppio cieco contro placebo, eseguito somministrando al paziente l’alimento (o l’additivo) in forma liofilizzata dentro capsule opache che ne impediscano l’identificazione, e alternando nei diversi giorni ripetute somministrazioni di placebo. Ma si tratta, chiaramente, di prove che richiedono tempo e la disponibilità di un centro specializzato.
Il valore dei test cutanei o in vitro per la ricerca di IgE specifiche è invece molto limitato a causa della mancata standardizzazione dei risultati. Per questo è possibile consigliare in vari casi (soprattutto, ma non solo, per gli alimenti vegetali) di eseguire il test con l’alimento fresco pungendo con la stessa lancetta prima l’alimento e poi la cute del soggetto.

QUANDO E’ LA CURA CHE FA STAR MALE
Raramente l’orticaria può essere sostenuta da farmaci. Quelli in grado di causare reazioni IgE mediate non sono numerosi (betalattamici, curarici, aminoglicosidi, ormoni ed enzimi) mentre tutti i farmaci possono provocare reazioni da intolleranza (non immunomediate). Gli agenti più frequentemente coinvolti sono certamente i FANS. Anche la diagnosi di orticaria da farmaci prevede un preciso iter diagnostico, con eliminazione del farmaco sospetto e, se l’orticaria scompare, eventuali cutireazioni se si tratta di molecole capaci di causare reazioni mediate dalle IgE.
Si procede invece alle prove di tolleranza con un farmaco alternativo se sono in causa agenti non coinvolti in reazioni IgE mediate o comunque in assenza di risultati certi.

Un poco di fisiopatologia
  • Lesione elementare
  • : pomfo, ovvero rigonfiamento circoscritto della cute provocato da edema nel derma superficiale o angioedema se viene coinvolto il derma più profondo e il tessuto sottocutaneo.
  • Causa dell’edema
  • : rilascio di mediatori ad azione vasodilatatoria (sono stati identificati nei fluidi del pomfo istamina e leucotrieni).
  • Causa del prurito
  • : irritazione dei recettori nervosi.
  • Cellule coinvolte
  • : soprattutto mastociti, ma anche linfociti TH, macrofagi, eosinofili e neutrofili.

DALLA STORIA IL PRIMO INDIZIO
Nel caso della signora Rosanna, come già si è notato, è mancata l’individuazione anamnestica di fattori causali.
Quando ciò accade il primo criterio diagnostico diventa la durata dei pomfi: se è superiore a 24 ore richiede l’esecuzione di una VES che, se elevata, indica una origine vasculitica o da connettiviti e, in assenza di tale diagnosi, impone la ricerca di forme rare.
Un elemento determinante in questi casi è rappresentato dalla biopsia cutanea. Per l’orticaria vasculitica, che rappresenta il quattro per cento circa delle forme croniche, altri elementi di giudizio sono la distribuzione dei pomfi – che riguarda prevalentemente gli arti inferiori – la componente purpurica delle lesioni cutanee e l’associazione con sintomi quali artralgie, febbricola e disturbi gastrointestinali o respiratori. Altre malattie con cui impostare la diagnosi differenziale in presenza di pomfi di durata superiore a 24 ore sono l’eritema polimorfo, il pemfigoide bolloso, la dermatite erpetiforme e la mastocitosi.
Una durata inferiore alle 24 ore, come appunto quella della signora Rosanna, suggerisce, invece, l’esecuzione del già citato test intradermico con siero autologo che, se positivo, indirizza verso la più comune forma da autoanticorpi. Se invece è negativo, richiede, anche in questo caso, la ricerca di forme rare, che comprendono parassitosi, foci infettivi e anche forme paraneoplastiche.

NUOVE STRATEGIE DI CURA
Alla luce delle nuove conoscenze patogenetiche, la terapia dell’orticaria cronica cambia sostanzialmente. In passato – fermo restando il ruolo dell’eliminazione dell’agente responsabile quando veniva raggiunta una diagnosi eziologica (e quindi raramente) – i capisaldi terapeutici della forma idiopatica erano rappresentati dagli antistaminici e, se questi erano insufficienti, dai corticosteroidi.
Un’ampia serie di studi ha dimostrato che gli antistaminici hanno comunque un’efficacia superiore al placebo, con vantaggi meno evidenti per le molecole di recente generazione rispetto agli antistaminici di tipo sedativo. E’ probabile che la sedazione risulti vantaggiosa in una condizione di fastidio grave come il prurito continuo. Tale efficacia non deve sembrare contraddittoria, poiché, in ultima analisi, anche se la degranulazione del mastocita è provocata da autoanticorpi, l’evento finale resta la liberazione di istamina.
Gli effetti sono comunque solo sintomatici (anche nel caso narrato in apertura il disturbo ricompare alla loro sospensione) e il ricorso ai corticosteroidi, oltre a risultare spesso insufficiente, deve essere deciso con parsimonia dati i noti effetti collaterali.
L’insoddisfazione per i risultati ottenuti ha avuto come conseguenza la proposta di un’ampia serie di agenti terapeutici, nessuno dei quali purtroppo è risultato di efficacia risolutiva.
Tale caratteristica è invece pienamente attribuibile alla ciclosporina che, in soggetti con orticaria cronica autoimmune, presenta un’elevata efficacia.
Inoltre il follow up dei pazienti trattati ha dimostrato una persistenza del beneficio clinico per periodi fino a tre mesi dopo la sospensione (9, 10).
I vantaggi dell’immunosoppressore sui corticosteroidi sono evidenti, dato che il trattamento con il primo farmaco risulta efficace anche nei casi di corticoresistenza; esso si associa inoltre a remissioni prolungate e a un miglior profilo di tollerabilità, almeno ai dosaggi indicati, che sono bassi e corrispondono a 2-3 mg/Kg die (11).
Un ulteriore provvedimento terapeutico, da riservarsi peraltro a casi particolarmente refrattari, è rappresentato dalla plasmaferesi che, rimuovendo dal siero gli autoanticorpi o i fattori circolanti coinvolti, assicura periodi piuttosto prolungati di benessere.
I corticosteroidi non hanno quindi alcun ruolo nel trattamento dell’orticaria autoimmune, ma restano determinanti nella maggior parte delle forme secondarie.
E’ chiaro quindi che i recenti sviluppi delle conoscenze (riassunti nella tabella 2), oltre a contribuire al chiarimento dell’eziopatogenesi, hanno modificato i tempi e i modi la diagnosi e la terapia di un disturbo rimasto per decenni in una sorta di ibernazione. Ciò dovrebbe bastare a evitare il ripetersi di casi come quello descritto in apertura, in cui si fanno accertamenti e interventi farmacologici del tutto inutili.

 

Tabella 1. Classificazione delle orticarie positive al test del siero autologo
Tipo 1 interessa circa il 20 per cento dei casi
il siero del soggetto orticarioso provoca il rilascio di istamina da basofili e mastociti di soggetti sani e anche la precipitazione di cellule, quali globuli rossi, su cui sia stato trasferito il recettore FCeRI
è stata riscontrata un’associazione con gli aplotipi HLA DR4, DQ8, DQA0301 e DQA0302, che suggerirebbe un ruolo di fattori genetici
la caratterizzazione dell’anticorpo ha permesso di identificarlo come IgG1 o IgG3 anti FceRI
Tipo 1a interessa circa il 5 per cento dei casi
il siero induce il rilascio di istamina da mastociti cutanei e basofili solo di soggetti con alti titoli di IgE
la causa di tale degranulazione sarebbe imputabile a IgG anti IgE
Tipo 2 interessa circa il 30 per cento dei casi
il rilascio di istamina si verificherebbe solo dai mastociti e non dai basofili di soggetti sani
la caratterizzazione dell’anticorpo responsabile è in corso, ma dovrebbe trattarsi di una proteina di peso molecolare superiore a 30 kilodalton non appartenente alle IgG
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Tabella 2. Novità nel campo dell’orticaria
  • La maggior parte dei casi precedentemente classificati come orticaria idiopatica sono dovuti in realtà a degranulazione dei mastociti causata da autoanticorpi anti FCeRI e, in minor misura, anti IgE.
  • Il test diagnostico di più facile e immediato utilizzo è l’intradermoreazione eseguita con il siero autologo del paziente.
  • La terapia più adeguata è rappresentata dalla soppressione del meccanismo autoimmune, e in particolare dalla ciclosporina a basse dosi.
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Bibliografia (Torna al riferimento nel testo)

  • 1) Hide M et al. Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N Engl J Med 1993; 328:1599.
  • 2) Fiebiger E et al. Serum IgG autoantibodies directed against the -chain of FcR1: a selective marker and pathogenetic factor for a distinct subset of chronic urticaria patients? J Clin Invest 1995; 96: 2606.
  • 3) Greaves MW. Chronic urticaria. N Engl J Med 1995; 332; 1767.
  • 4) Tong LJ et al. Assessment of autoimmunity in patients with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 461.
  • 5) Leznoff A et al. Syndrome of idiopathic chronic urticaria and angioedema with thyroid autoimmunity: a study of 90 patients. J Allergy Clin Immunol 1989; 84: 66.
  • 6) Champion RH. A practical approach to the urticarial syndromes – a dermatologist’s view. Clin Exp Allergy 1990; 20: 221.
  • 7) Kontou-Fili K et al. Physical urticaria: classification and diagnosis guidelines. Allergy 1997; 52: 504.
  • 8) Young E et al. A population study of food intolerance. Lancet 1994; 343: 1127.
  • 9) Fradin MS et al. Oral cyclosporine for severe chronic idiopathic urticaria and angioedema. J Am Acad Dermatol 1991; 25: 1065.
  • 10) Toubi E et al. Low dose cyclosporin A in the treatment of severe chronic idiopathic urticaria. Allergy 1997; 52: 312.
  • 11) Vena GA et al. The mechanism of action of cyclosporin A in the treatment of chronic urticaria. Seminars Clin Immunol 1997; 13: 21.

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