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Segnali Redox

Comunicazione cellulare.

 

Nessuna cellula vive isolata e in tutti i metazoi o organismi pluricellulari, una complessa rete di comunicazione tra cellule coordina la crescita, il differenziamento e il metabolismo. In alcuni casi la comunicazione cellula-cellula e’ diretta (vedi le giunzioni serrate o comunicanti che consentono a cellule adiacenti di scambiarsi piccole molecole). Le cellule devono poter comunicare anche a distanze superiori di quelle che possono essere coperte da catene di contatti cellula-cellula. I questi casi i segnali sono costituiti da prodotti extracellulari. Queste sostanze sono prodotte e liberate da cellule adibite alla comunicazione, dette cellule segnale. I loro prodotti sono liberati nello spazio extracellure nel quale diffondono liberamente raggiungendo distanze elevate. La risposta delle cellule bersaglio e’ altamente specifica, poiche’ solo loro sono in grado di riconoscere il segnale in quanto fornite di recettori specifici, presenti sulla membrana plasmatica,  per il prodotto delle cellule segnale.

 

Segnali extracellulari.

 

I segnali extracellulari possono essere classificati in:

    Endocrini – Paracrini – Autocrini.

 

Nella segnalazione endocrina le cellule degli organi endocrini rilasciano ormoni, cioe’ sostanze segnale  che agiscono su gruppi di cellule bersaglio lontane. Il sangue e’ la sede di rilascio di tali sostanze. Gli ormoni possono essere classificati in tre categorie:

1)piccole molecole lipofile che diffondono attraverso la membrana plasmatica e interagiscono con recettori presenti nel citoplasma o nel nucleo (steroidi, la tiroxina e l’acido retinoico)

2)molecole idrofile che si legano a recettori sulla superficie cellulare (insulina, glucagone, epinefrina)

3) grandi molecole lipofile che si legano ai recettori della membrana plasmatica (prostaglandine)

 

Nella segnalazione di tipo paracrino, la cellula bersaglio si trova in prossimita’ della cellula segnale e la sostanza che funge da segnale agisce sul gruppo di cellule bersaglio adiacenti. Sono un esempio di segnalazione paracrina la conduzione di un impulso elettrico da una cellula nervosa  a un’altra o da una cellula nervosa ad una muscolare. Tale meccanismo comporta la liberazione di sostanze segnale dette neurotrasmettitori.

 

La segnalazione autocrina e’ caratterizzata da cellule che agiscono contemporaneamente da segnale e da bersaglio. Le cellule rispondono alle sostanze che esse stesse hanno liberato. Le cellule in coltura rispondono a fattori di crescita che esse stesse producono. Molte cellule tumorali presentano una iperproduzione di fattori di crescita che stimolano l’accrescimento delle cellule tumorali stesse e inducono le cellule normali adiacenti, a proliferare trasformandole in cellule tumorali.

 

Comunicazione mediata da segnali extracellulari.

 

Sono distinguibili sei stadi:

 

1)sintesi

    2)liberazione della sostanza da parte della cellula segnale

    3)trasporto alla cellula bersaglio

    4)riconoscimento del segnale da parte di un recettore proteico specifico

    5)induzione del mutamento del metabolismo cellulare, innescata dal complesso recettore-molecola segnale

    6)rimozione del segnale e terminazione della risposta cellulare

 

 Recettori cellulari

 

I recettori proteici, che si trovano sulla superficie, nel nucleo o nel citoplasma delle cellule bersaglio, sono dotati di un sito di legame ad alta affinita’ per un particolare segnale. La sostanza segnale e’ definita come LIGANDO. L’unica funzione del ligando e’ quella di modificare la conformazione del recettore. Tale mutamento conformazionale invia un segnale alla cellula che avverte della presenza di un prodotto specifico nell’ambiente. Le cellule bersaglio possono catabolizzare (degradare) il ligando ponendo fine alla risposta.

Ormoni

Si possono classificare gli ormoni in tre categorie:

  1. piccole molecole lipofile che diffondono attraverso la membrana plasmatica e interagiscono con i recettori presenti nel citoplasma o nel nucleo (recettori intracellulari).
  2. molecole idrofile che si legano a recettori sulla superficie cellulare.
  3. molecole lipofile che si legano a recettori sulla membrana plasmatica.

 

Molecole lipofile con recettori intracellulari

 

I rappresentanti più importanti sono gli steroidi, la tiroxina e l’acido retinoico.

 

Gli steroidi dopo aver attraversato la membrana plasmatica, si legano ai recettroir proteici situati nel nucleo o nel citoplasma e formano complessi che si accumulano nel nucleo. In tale sede, si legano a sequenze di DNA specifiche con funzione di regolazione e fanno aumentare o diminuire il tasso di trascrizione dei geni adiacenti. Tali complessi possono anche agire sulla stabilità di mRNA specifici.

 La tiroxina

La tiroxina comprende la tetraiodotironina e la triiodotironina, i principali composti iodinati del corpo umano. Si formano nella tiroide per mezzo di un processo che verà descritto nel corso di istologia.

 

Questi ormoni (steroidi e tiroxina) siccome sono poco solubili in acqua, nel sangue sono trasportati da molecole proteiche carrier

 

Molecole idrofile con recettori di membrana

 

Molti ormoni non sono in grado di diffondere attraverso la membrana poiché non sono liposolubili. Interagiscono quindi con recettori di superficie. Questa categoria di ormoni comprende polipeptidi, come l’insulina e il glucagone, prodotti del pancreas endocrino (vedi corso di istologia).

Per molti recettori, il legame con il ligando genera un incremento di breve durata nella concentrazione di un composto intracellulare che funge da secondo messaggero.

 

Tipi di recettori della superficie cellulare

 

Tipi diversi di recettori di superficie inducono tipi diversi di risposta cellulare. Altri recettori, come quello dell’insulina, possono non avvalersi del secondo messaggero, bensì agire direttamente modificando l’attività di proteine citoplasmatiche per mezzo della loro fosforilazione (aggiunta di un gruppo fosforico). Al contrario altri recettori sono invece delle fosfatasi, la cui attività è indotta dal ligando. La risposta si esplica rimuovendo un gruppo fosforico da una proteina bersaglio intracellulare.

Sono stati definiti cinque tipi di recettori di superficie:

  1. 1.  canali ionici attivati dal calcio
  2. 2.  protein chinasi attivata dal ligando
  3. 3.  protein fosfatasi di resiudi tirosinici attivati dal ligando
  4. 4.  guanilato civlasi attivata dal ligando
  5. 5.  proteina G attivata dal ligando.

 

1. Canali ionici attivati dal calcio

      La formazione del complesso ligando-recettore, induce nel recettore della membrana plasmatica una variazione conformazionale della proteina, portando all’apertura di un canale ionico specifico. Il flusso di ioni che ne deriva, altera la differenza di potenziale elettrico tra i due lati della membrana plasmatica.

 

2. Protein chinasi attivata dal ligando

La formazione del complesso ligando-recettore induce l’attivazione dell’attività protein-chinasica del recettore (capacità di fosforilazione). In tali condizioni il recettore opera, nella sua porzione citoplasmatica, la fosforilazione di una proteina bersaglio, alterandone la truttura e quindi l’attività.

 3. Protein fosfatasi di residui tirosinici attivata dal ligando

Il ligando induce nella porzioni citoplasmatica del recettore l’attività fosfatasica (scissione idrolitica del legame fosforico), che rimuove un residuo fosforico legato ad una tiroxina (amminoacido) presente in una proteina bersaglio. Il mutamento strutturale induce un cambiamento di attività della proteina stessa.

 

4. Guanilato ciclasi attivata dal ligando

il legame del ligando al recettore permette l’inizio della sintesi del secondo messaggero GMP ciclico a partire da GTP.

 

5. Proteina G attivata dal ligando

Le proteine G sono proteine della membrana plasmatica che agiscono da carrier per trasmettere i segnali generati da un recettore al suo bersaglio cellulare (trasduttori intracellulare). La loro  attivazione provoca la sintesi di un secondo messaggero a causa di un enzima connesso alla stessa proteina G.

 

Regolazione ormonale a retroazione (feedback)

     I livelli ormonali nel sangue sono molto spesso controllati da un meccanismo definito come di “feedback” o retroazione, nel quale il mutamento del livello di un ormone altera i livelli di altri ormoni. Prendiamo come esempio la regolazione degli estrogeni e del progesterone , gli ormoni steroidei  che stimolano la crescita ed il differenziamento dell’endometrio o mucosa uterina, il tessuto che riveste le pareti interne dell’utero.I cambiamenti che hanno luogo nell’endometrio preparano l’organo a ricevere e a nutrire l’embrione. Le cellule nervose ipotalamiche liberano fattori di rilascio ipotalamici costituiti da piccoli peptidi che diffondono attraverso un particolare insieme di piccoli vasi nella porzione anteriore della ghiandola pituitaria o adenoipofisi (fattori di rilascio). Nella ghiandola pituitaria tali peptidi si legano ai recettori delle cellule bersaglio inducendo la secrezione di ormoni ipofisari specifici. Nelle ovaie gli oociti compiono la loro maturazione all’interno di un follicolo ovarico. Sotto l’influenza dell’ormone follicolo stimolante o FSH, rilasciato dall’adenoipofisi, il follicolo aumenta di dimensione secernendo estrogeni, che stimolano l’inspessimento della parete uterina e l’ingrossamento delle sue ghiandole, in preparazione dell’eventuale impianto dell’uovo. Gli estrogeni, a loro volta, agiscono sull’ipotalamo per ridurre la secrezione dei fattori di rilascio e sull’adenoipofisi direttamente per inibire la liberazione di FSH.

Questo “feedback” negativo da parte degli estrogeni regola il livello degli estrogeni nella femmina non gravida. Durante la maturazione del follicolo, la secrezione ipofisaria di FSH diminuisce, e un diverso ormone, peptidico viene secreto. Si tratta dell’ormone luteinizzante o LH, il quale conduce al completamento della maturazione e al rilascio dell’uovo, trasformando il follicolo in un organo endocrino secernente il progesterone, detto Corpo Luteo. Il Progesterone induce un ulteriore accrescimento dell’endometrio. In assenza della fecondazione il corpo luteo degenera, gli estrogeni ed il progesterone circolanti diminuiscono conducendo alla degenerazione dell’endometrio e all’instaurarsi della mestruazione. Nel corso della gravidanza invece, si ha un meccanismo a “feedback” positivo che mantiene elevato il livello di progesterone, mantenendo inalterata e altamente vascolarizzata la parete dell’utero. Tale livello di progesterone e’ mantenuto dalla secrezione da parte dell’embrione della gonadotropina corionica o HCG, che si attua dalle fasi iniziali di impianto dell’embrione nell’utero materno. La ricerca della HGC nelle urine della donna e’ infatti usata come test di gravidanza.

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