Disordine autosomico del sistema nervoso periferico e autonomo che colpisce individui di origine ebrea Ashkenazi. Le manifestazioni cliniche sono presenti alla nascita e comprendono deficit di lacrimazione, alterazione della termoregolazione, ipotensione ortostatica, pupille fisse, sudorazione profusa, perdita della sensibilita dolorifica e termica e assenza di riflessi. Dal punto di vista anatomopatologico sono ridotte di numero le fibre dei nervi periferici di piccolo calibro e i neuroni gangliari autonomici (From Adams et al., Principles of Neurology, 6th ed, p1348; Nat Genet 1993;4(2):160-4)
(Medline Thesaurus)
La disautonomia familiare fu descritta per la prima volta nel 1949.
Nel 1949, Riley et al. descrissero 5 bambini, tutti ebrei, con una ‘reazione eccessiva a una ansieta moderata ‘, con manifestazioni fisiche di sudorazione e salivazione eccessive, chiazze rosse cutanee e ipertensione arteriosa transitoria, ma marcata. Inoltre, tutti i bambini presentavano una ‘produzione di lacrime costantemente diminuita’. Benche si osservasse che i pazienti presentavano una diminuzione dei riflessi tendinei profondi, non si fece accenno ad alcuna riduzione della funzione sensitiva, se non nel caso di due bambini che non si lamentavano quando veniva loro immerso un piede in acqua ghiacciata. Le manifestazioni cliniche di questi cinque bambini furono interpretate come come correlate ad un distrurbo centrale della funzione autonoma.
La malattia si manifesta nell’infanzia con difficolta di suzione e di deglutizione. Puo verificarsi una polmonite da aspirazione. La difficolta ad alimentarsi rimane un sintomo dominante per tutta l’infanzia. Possono verificarsi crisi di vomito. Sono comuni un’eccessiva sudorazione e un eritema a chiazze, soprattutto all’ora dei pasti o quando il bambino e eccitato. Nei primi 5 anni sono frequenti crisi di apnea seguite da sincope. Col crescere del bambino, diventa evidente l’insensibilita al dolore, e sono frequenti lesioni traumatiche. L’eruzione di nuovi denti puo causare ulcerazioni della lingua. La deambulazione e ritardata o maldestra o appare atassica a causa dello scarso feedback sensitivo dai fusi muscolari. L’atassia, probabilmente, e piu legata al deficit di feedback dai fusi muscolari e alla disfunzione dei nervi vestibolari, piuttosto che al coinvolgimento cerebellare. I riflessi tendinei di stiramento sono assenti. La scoliosi e una grave complicanza nella maggior parte dei pazienti, e di solito e progressiva. Il normale flusso di lacrime col pianto di solito non si sviluppa prima dei 2-3 mesi, ma nei bambini con disautonomia familiare manca del tutto anche dopo questo periodo, o e gravemente ridotto.
Circa il 40 percento dei pazienti ha convulsioni motorie generalizzate, alcune delle quali sono associate ad ipossia acuta durante il trattenimento del respiro, altre a febbri altissime, ma che nella maggior parte dei casi non hanno un’apparente causa precipitante.
Di solito la funzione intellettuale e compromessa, ma non in relazione all’epilessia. La puberta spesso e ritardata, soprattutto nelle ragazze. La pronuncia e spesso indistinta o nasale.
Dopo i 3 anni di eta, hanno inizio le crisi vegetative, di solito con attacchi di vomito ciclico che durano 24-72 ore o anche diversi giorni.
I conati di vomito si manifestano ogni 15-20 min e sono associati ad ipertensione, sudorazione profusa, chiazze della cute, apprensione ed irritabilita. Puo esserci importante distensione gastrica, che causa dolore addominale ed perfino distress respiratorio. L’ematemesi puo complicare il vomito pernicioso.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).
La disautonomia familiare colpisce quasi esclusivamente gli ebrei Ashkenazi (Europa dell’Est), tra i quali la prevalenza dei portatori e di 1/30. E rara in altri gruppi etnici. I sintomi clinici sono spiegati da una congenita e lentamente progressiva pandisautonomia e da alterazioni della sensibilita. E caratterizzata da una scarsa autoregolazione della circolazione, della respirazione, della motilita gastroesofagea e della temperatura corporea. L’ipersensibilita da denervazione contribuisce agli stati iperautonomici parossistici, con ipertensione, eritema a chiazze, vomito e brivido scuotente. Lo scarso riflesso della tosse, l’ipoestesia corneale e la percezione compromessa della temperatura e del dolore possono portare a complicanze. Le due principali cause di mortalita in questa malattia sono le complicazioni polmonari dovute ad aspirazione cronica (44 percento) e l’insufficienza respiratoria centrale durante il sonno o l’immersione (27 percento).
Benche non siano stati descritti nella disautonomia familiare fenomeni immunologici, e comune l’allergia alimentare, soprattutto alle proteine del latte.
(van Egmond-Frohlich et al.: Familial dysautonomia: a diagnostic dilemma. chronic lung disease with signs of an autoimmune disease. Pediatr Pulmonol. 2001 Jun;31(6):478-81)
Nonostante il suo nome suggerisca che la malattia rappresenta un disordine esclusivamente del sistema nervoso autonomico, ne sono affetti anche i neuroni della sensibilita periferica ed altre popolazioni neuronali del sistema nervoso centrale. Nella disautonomia familiare vi e una importante instabilita cardiovascolare, con ipotensione ortostatica e crisi ipertensive. Studi neuropatologici hanno dimostrato una consistente deplezione di neuroni simpatici e una diminuzione dei livelli plasmtici di dopamina-beta-idrossilasi, l’enzima che converte la dopamina in adrenalina.
(Lahat et al. Intranasal midazolam as a treatment of autonomic crisis in patients with familial dysautonomia. Pediatr Neurol. 2000 Jan;22(1):19-22.)
Questa malattia del sistema nervoso periferico, dal punto di vista anatomopatologico, e caratterizzata da un numero ridotto di fibre nervose piccole e non mielinizzate, deputate alla conduzione dolorifica, termica e della sensazione gustativa, e che mediano le funzioni autonomiche. Anche le grosse fibre nervose afferenti mielinizzate che conducono impulsi dai fusi muscolari e dagli organi tendinei del Golgi sono deficitarie. Le papille fungiformi della lingua (calici gustativi) sono assenti o ridotti di numero.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).
In aggiunta al peggioramento della disfunzione periferica, i pazienti da adulti lamentano uno scarso equilibrio, un’andatura incerta e difficolta di concentrazione. Sono soggetti a depressione, ansieta e anche fobie. L’equilibrio simpaticovagale diventa piu precario e porta ad un peggioramento dell’ipotensione ortostatica, allo sviluppo di ipertensione supina e anche ad occasionali bradiaritmie.
Non e chiaro se queste manifestazioni tardive siano parte intrinseca della malattia o riflettano problemi secondari che potrebbero essere modificati da una terapia che miri a diminuire l’instabilita della pressione sanguigna.
(Axelrod: Familial dysautonomia: a 47-year perspective. How technology confirms clinical acumen. J Pediatr. 1998 Mar;132(3 Pt 2):S2-5)
La prognosi e infausta. La maggior parte dei pazienti muore nel corso della fanciullezza, di solito per insufficienza respiratoria cronica o per aspirazione.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).
Il gene anomalo si trova al locus 9q31-33.
Slaugenhaupt et al. e Anderson et al., nel 2001, hanno dimostrato che il principale aplotipo della disautonomia familiare e associato ad una mutazione che colpisce il sito donatore di splice dell’introne 20 del gene IKBKAP. Un aplotipo minore e stato trovato associato ad una mutazione di senso che provoca la rottura di un sito di fosforilazione.
(from OMIM)
Le manifestazioni diagnostiche della disautonomia familiare sono:
Diminuita produzione di lacrime
Assenza di reazione assonica dopo inoculazione intradermica di istamina
Assenza delle papille linguali fungiformi
Diminuzione dei riflessi tendinei profondi
Discendenza dagli ebrei Ashkenazi
From Axelrod, 1998
L’elettrocardiografia rivela intervalli QT regolarmente prolungati, con assenza del normale accorciamento durante l’esercizio, riflesso, questo, della anomalia nella regolazione autonomica della conduzione cardiaca. La radiografia del torace mostra atelettasie ed alterazioni polmonari che ricordano la fibrosi cistica. L’acido vanilmandelico urinario e diminuito e l’acido omovanillico e aumentato. Il livello plamatico di dopamina beta-idrossilasi (l’enzima che converte la dopamina in adrenalina) e diminuito. La biopsia del nervo surale mostra una diminuzione del numero di fibre non mielinizzate. E utile un elettroencefalogramma per valutare le convulsioni.
L’infusione endovenosa lenta di noradrenalina produce una risposta pressoria esagerata. La risposta ipotensiva all’infusione di metacolina e aumentata. L’iniezione per via intradermica di istamina fosfato 1:1000 non produce la normale reazione assonica, ed il dolore locale e assente o diminuito. Poiche la cute dei bambini normali reagisce in maniera piu intensa all’istamina, dovrebbe essere usata una diluizione di 1:10000. L’instillazione di metacolina al 2,5 percento nel sacco congiuntivale produce miosi nei pazienti con disautonomia familiare, mentre non ha alcun effetto rilevabile nella pupilla dei soggetti normali; questo, comunque, rappresenta un segno non specifico di denervazione parasimpatica dovuta a qualsiasi causa. In questo test, la metacolina viene applicata in un solo occhio, mentre l’altro funge da controllo: le pupille vengono confrontate ad intervalli di 5 minuti per una durata di 20 minuti.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).
La terapia sintomatica prevede una attenzione particolare nei confronti del sistema respiratorio e gastroenterico, l’uso di gocce oculari di metilcellulosa o di lubrificanti topici oculari al fine di sostituire l’assenza di lacrime e di prevenire l’ulcerazione corneale, il trattamento ortopedico della scoliosi e dei problemi articolari, ed una terapia adeguata con anticonvulsivasnti per l’epilessia.
La clorpromazina rappresenta un efficace antiemetico e puo essere somministrata per via rettale sotto forma di supposte durante le crisi vegetative; essa inoltre riduce l’ansia e abbassa la pressione sanguigna. Si dovrebbero prevenire disidratazione e disturbi elettrolitici. Il betanecolo puo essere una farmaco alternativo per il vomito ciclico. E utile anche per l’enuresi, altra complicanza comune, ed aumenta la produzione di lacrime. E importante la prevenzione delle lesioni, per la mancanza del meccanismo protettivo del dolore. La scoliosi spesso richiede l’intervento chirurgico.
(Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition, Saunders).
Demacio-PC; Ray-PN
alpha-catulin maps to the familial dysautonomia region on 9q31
GENOME-. DEC 2001; 44 (6) : 990-994
Eng-CM; Desnick-RJ
Experiences in molecular-based prenatal screening for Ashkenazi Jewish genetic diseases
TAY-SACHS-DISEASE. 2001; VOL 44 : 275-296
Cuajungco-MP; Leyne-M; Mull-J; Gill-SP; Gusella-JF; Slaugenhaupt-SA
Cloning, characterization, and genomic structure of the mouse Ikbkap gene
DNA-AND-CELL-BIOLOGY. SEP 2001; 20 (9) : 579-586
Ponting-CP
Domain homologues of dopamine beta-hydroxylase and ferric reductase: roles for iron metabolism in neurodegenerative disorders?
HUMAN-MOLECULAR-GENETICS. AUG 15 2001; 10 (17) : 1853-1858
Alexrod-FB; Hilz-MJ
Familial dysautonomia
AUTONOMIC-NERVOUS-SYSTEM-PART-II-DYSFUNCTIONS-REVISED-SERIES-31. 2001; VOL 75 : 143-160
Gilbert-F
Familial dysautonomia and the expansion of the Ashkenazi Jewish carrier screening panel
GENETIC-TESTING. SUM 2001; 5 (2) : 83-85
Hahn-CN; Mayhew-IG; de-Lahunta-A
Central neuropathology of equine grass sickness
ACTA-NEUROPATHOLOGICA. AUG 2001; 102 (2) : 153-159
Laplaza-FJ; Turajane-T; Axelrod-FB; Burke-SW
Nonspinal orthopaedic problems in familial dysautonomia (Riley-Day syndrome)
JOURNAL-OF-PEDIATRIC-ORTHOPAEDICS. MAR-APR 2001; 21 (2) : 229-232
Siegel-Itzkovich-J
Screening for familial dysautonomia will begin soon
BRITISH-MEDICAL-JOURNAL. FEB 10 2001; 322 (7282) : 319
van-Egmond-Frohlich,-A-W; Paul,-K; Eggert,-W; Gaedicke,-G; Wahn,-U; Bauer,-C-P
Familial dysautonomia: a diagnostic dilemma. chronic lung disease with signs of an autoimmune disease.
Pediatr-Pulmonol. 2001 Jun; 31(6): 478-81
Laplaza,-F-J; Turajane,-T; Axelrod,-F-B; Burke,-S-W
Nonspinal orthopaedic problems in familial dysautonomia (Riley-Day syndrome).
J-Pediatr-Orthop. 2001 Mar-Apr; 21(2): 229-32
Lawoyin,-J-O; Lawoyin,-D-O
Congenital insensitivity to pain: report of two cases.
J-Clin-Pediatr-Dent. 2001 Winter; 25(2): 171-4
Mass,-E; Bimstein,-E
Radiographic assessment of the alveolar bone height in children and adolescents with familial dysautonomia.
Pediatr-Dent. 2001 Jan-Feb; 23(1): 61-5
Slaugenhaupt,-S-A; Blumenfeld,-A; Gill,-S-P; Leyne,-M; Mull,-J; Cuajungco,-M-P; Liebert,-C-B; Chadwick,-B; Idelson,-M; Reznik,-L; Robbins,-C; Makalowska,-I; Brownstein,-M; Krappmann,-D; Scheidereit,-C; Maayan,-C;
Axelrod,-F-B; Gusella,-J-F
Tissue-specific expression of a splicing mutation in the IKBKAP gene causes familial dysautonomia.
Am-J-Hum-Genet. 2001 Mar; 68(3): 598-605
Anderson,-S-L; Coli,-R; Daly,-I-W; Kichula,-E-A; Rork,-M-J; Volpi,-S-A; Ekstein,-J; Rubin,-B-Y
Familial dysautonomia is caused by mutations of the IKAP gene.
Am-J-Hum-Genet. 2001 Mar; 68(3): 753-8
Lindee,-M-S
Genetic disease since 1945.
Nat-Rev-Genet. 2000 Dec; 1(3): 236-41
Irioka,-T; Yamada,-M; Yamawaki,-M; Saito,-Y; Mizusawa,-H; Yamada,-M; Miura,-H
Acute autonomic and sensory neuropathy after interferon alpha-2b therapy for chronic hepatitis C.
J-Neurol-Neurosurg-Psychiatry. 2001 Mar; 70(3): 408-10
Dumic,-M; Mravak-Stipetic,-M; Kaic,-Z; Ille,-J; Plavsic,-V; Batinica,-S; Cvitanovic,-M
Xerostomia in patients with triple A syndrome–a newly recognised finding.
Eur-J-Pediatr. 2000 Dec; 159(12): 885-8
Hilz,-M-J; Axelrod,-F-B
Quantitative sensory testing of thermal and vibratory perception in familial dysautonomia.
Clin-Auton-Res. 2000 Aug; 10(4): 177-83
Axelrod,-F-B
Intranasal midazolam and familial dysautonomia.
Pediatr-Neurol. 2000 Oct; 23(4): 369
Hayek,-S; Laplaza,-F-J; Axelrod,-F-B; Burke,-S-W
Spinal deformity in familial dysautonomia. Prevalence, and results of bracing.
J-Bone-Joint-Surg-Am. 2000 Nov; 82-A(11): 1558-62
Bar-On,-E; Floman,-Y; Sagiv,-S; Katz,-K; Pollak,-R-D; Maayan,-C
Orthopaedic manifestations of familial dysautonomia. A review of one hundred and thirty-six patients.
J-Bone-Joint-Surg-Am. 2000 Nov; 82-A(11): 1563-70
Maayan,-C; Sela,-O; Axelrod,-F; Kidron,-D; Hochner-Celnikier,-D
Gynecological aspects of female familial dysautonomia.
Isr-Med-Assoc-J. 2000 Sep; 2(9): 679-83